Jarrod (Eric Balfour), Elaine (Scottie Thompson) und Terry (Donald Faison) erleben den Kater ihres Lebens: Nach einer alkoholgeschwängerten Party-Nacht in einem Penthouse in Los Angeles wird ihnen klar, dass die Tage der Menschheit gezählt sind. Groteske Alien-Raumkreuzer schweben über der „Skyline“ und saugen die Bevölkerung wie Staubpartikel in ihre Schiffsbäuche. Gemeinsam mit ihrem Nachbarn Oliver (David Zayas) versuchen die Freunde, das Gebäude zu verlassen und aus Los Angeles zu fliehen.

Der Vollmond geht in Beacon Hills auf, und mit ihm ist ein schreckliches Übel aufgetaucht. Die Wölfe heulen wieder und rufen nach der Rückkehr der Banshees, Werecoyotes, Hellhounds, Kitsunes und aller anderen Gestaltwandler der Nacht. Aber nur ein Werwolf wie Scott McCall (Tyler Posey), der nun zwar kein Teenager mehr ist, aber immer noch ein Alpha, kann neue Verbündete um sich scharen und vertraute Freunde wieder zusammenbringen, um sich gegen den vielleicht mächtigsten und tödlichsten Feind