Der Papst ist tot und Kardinäle aus allen Ecken der Welt eilen nach Rom, um dort zum Konklave zusammenzukommen und so eine neue Spitze für die katholische Kirche zu bestimmen. Kardinal Lawrence (Ralph Fiennes) hat alle Hände voll damit zu tun, das Prozedere zu leiten. Denn es geht hier nicht nur um einen seit Jahrhunderten geltenden Ablauf, sondern auch um knallharte Politik. Die Kardinäle schachern um Macht und Geld, während tausende Anhänger*innen auf dem Petersplatz auf weißen Rauch warten.

Ex-CIA-Agent Frank Moses (Bruce Willis) ist in Rente gegangen. Bei seinem letzten Einsatz ist sein ehemaliger Kollege und Freund Marvin Boggs (John Malkovich) angeblich ums Leben gekommen. Als sich Frank gerade auf der Beerdigung befindet, wird er von Männern des FBI festgenommen und zu seiner Beteiligung an einer Mission mit dem Codenamen „Nightshade“ befragt. Dabei geht es um eine Nuklearwaffe, die 25 Jahre zuvor spurlos verschwunden ist. Da taucht Franks totgeglaubter Ex-Kollege Marvin auf