Nachdem weltweit die gleichen geheimnisvollen Zeichen in antiken Stätten und Orten aus vergangenen Tagen gefunden wurden, die alle auf ein bestimmtes Ziel im Universum hindeuten, macht sich im Jahr 2093 eine Forschergruppe um Elizabeth Shaw (Noomi Rapace) und Charlie Holloway (Logan Marshall-Green) auf den Weg. Sie erhalten von der Weyland Corporation, vertreten durch Meredith Vickers (Charlize Theron), den Auftrag, an entlegenen Orten im Universum den Ursprung der Menschheit zu untersuchen.

Der Menschenfresser Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) konnte vor sieben Jahren aus dem Hochsicherheitsgefängnis entfliehen und lebt jetzt ein Leben mit allen Vorzügen. Dafür wird FBI-Agentin Clarice Starling (Julianne Moore) von Alpträumen gequält, in denen Hannibal Lecter mit ihr spricht. Auch Mason Verger (Gary Oldman) vergisst Hannibal nicht - denn der möchte sich dafür rächen, dass Hannibal ihm einst das Gesicht brutal entstellte und setzt eine Summe auf die Ergreifung des Psychopathen.

Der Counselor (Michael Fassbender) ist ein hoch angesehener Anwalt, der zusammen mit seiner Verlobten Laura (Penélope Cruz) ein zufriedenes Leben führt. Auf einer Party, die der zwielichtige Reiner (Javier Bardem) und seine Freundin Malkina (Cameron Diaz) veranstalten, führt der Gastgeber dem Counselor vor Augen, dass er viel zu wenig aus seinem Leben macht und mit seinem Charisma eine ganze Menge mehr Geld und viel mehr Ruhm erringen könnte. Reiner schlägt dem Counselor einen lukrativen

Maximus (Russell Crowe), siegreicher General des Kaisers Marcus Aurelius (Richard Harris), sollte dessen Nachfolger werden. Doch dann stirbt der Herrscher unerwartet, und dessen Sohn Commodus (stark: Joaquin Phoenix) übernimmt die Macht. Er lässt Maximus verhaften und verurteilt ihn zum Tode, weil er ihn als Widersacher fürchtet. Maximus kann jedoch fliehen. Als er nach langer Reise wieder nach Hause zurückkehrt, muss er feststellen, dass Commodus seine Familie töten ließ. Die Schergen des