Peter Parker (Andrew Garfield) wurde noch während seiner Kindheit von seinen Eltern verlassen. Sein Onkel Ben (Martin Sheen) und seine Tante May (Sally Field) nahmen ihn daraufhin bei sich auf. Heute führt er ein Leben als High-School-Außenseiter, versteht sich jedoch gut mit seiner Jugendliebe Gwen Stacy (Emma Stone). Als Peter einen mysteriösen Aktenkoffer findet, der offensichtlich einst seinem Vater gehörte, macht er sich auf, herauszufinden, wie und warum seine Eltern damals verschwanden.

Weil sein einst brillanter Vater Charles an Demenz leidet, beginnt der Wissenschaftler Will Rodman an Schimpansen zu experimentieren, um ein geeignetes Heilmittel gegen die Alzheimer-Krankheit zu finden. Eines der Tiere, das den Namen Caesar trägt, entwickelt sich durch die Einnahme der Medikamente sehr rapide. Um den hyperintelligenten Affen vor seinen zunehmend aggressiv werdenden Kollegen zu schützen, nimmt der Wissenschaftler seinen besonderen Probanden mit zu sich nach Hause und zieht ihn