Nachdem er als Jigsaw schon mehrere Menschen mittels grausamer Folterfallen vermeintlich dazu gebracht hat, ihr Leben wieder wertzuschätzen, hat John Kramer (Tobin Bell) wegen seiner schweren Krebserkrankung selbst nur noch wenige Monate zu leben. Doch schöpft er neue Hoffnung, als er von einer experimentellen Wunderbehandlung mit großen Erfolgschancen hört. Er macht sich auf den Weg nach Mexiko, um dort in einer Untergrundklinik den entsprechenden Eingriff durchführen zu lassen – fällt

Als Perdita Durango (Rosie Perez) und Romeo Dolorosa (Javier Bardem) sind ein psychotisches Verbrecherpärchen, die stets auf der Suche nach neuen Opfern für ihre Voodoo-Rituale sind. Perdita möchte ein paar Leute kidnappen, um sie zu töten und zu verspeisen, doch Romeo hat noch einen Auftrag zu erledigen: Er soll für seinen Boss eine Lieferung menschlicher Föten abfangen...