Mehr als zehn Jahre nach den Ereignissen des ersten Films haben Jake (Sam Worthington) und Neytiri (Zoe Saldana) eine Familie gegründet. Ihre Kinder sind Neteyam (Jamie Flatters), Lo'ak (Britain Dalton) und Tuktirey (Trinity Bliss), der adoptierte Menschenjunge Miles "Spider" Socorro (Jack Champion) und die adoptierte Na'vi-Teenagerin Kiri (Sigourney Weaver). Doch ihre Heimat ist weiterhin nicht sicher - das müssen sie feststellen, als die Resources Development Administration (RDA)

„Vendetta“ ist nach „Resident Evil 6“ angesiedelt und handelt von Chris Redfield, einem Agenten der Bio-Terrorism Security Assessment Alliance (BSAA), der sich mit dem US-Regierungsagenten Leon S. Kennedy und der Professorin Rebecca Chambers vom Alexander Institute Of Biotechnology zusammenschließt, um den schurkischen Glenn Arias aufzuhalten. Arias ist ein rachsüchtiger Waffenhändler, der plant, ein tödliches Virus in New York freizusetzen.