Megamind (Stimme im Original: Keith Ferguson) ist nun ein richtiger Held und hat einen jungen Lehrling zur Verbrechensbekämpfung aufgenommen. Gemeinsam kämpfen sie nun gegen das Böse: seine ehemalige Gruppe, das Doom Syndicate. Letztere halten Megamind immer noch für einen Bösewicht und so liegt es an Metro Citys erstem Helden, mitzuspielen, bis er einen Weg findet, sie daran zu hindern, Metro City auf den Mond zu befördern.

Baby Shark (Stimme im Original: Kimiko Glenn) ist unglücklich: Seine Familie zieht um in die große Stadt, wo er niemanden kennt. Doch es kommt noch viel schlimmer, denn hier trifft er auf die singende Seestern-Superschurkin Stariana (Ashley Tisdale). Als aufstrebender Popstar hat die es sich zum Ziel gesetzt, alle existierende Unterwassermusik auszulöschen, sodass nur noch ihre eigene gespielt wird. Und da kommt ihr Baby Sharks Gesangstalent natürlich gerade recht – sie entführt dessen besten

Nachdem die OnlyFans-Seite einer Lehrerin der South Park Grundschule entdeckt wurde, nimmt Randy das zum Anlass, in die zwielichtige Unterwelt der Online-Influencer einzutauchen.

Das Ende des vertrauten und geliebten Lebens von Cartman wird durch seine unglaublich beunruhigenden Träume vorhergesagt. Während die Ankunft der künstlichen Intelligenz ihre Gesellschaft umkrempelt, kämpfen auch die Erwachsenen in South Park mit ihren eigenen Entscheidungen.

Cartman liefert sich mit seiner Mutter einen Kampf des Willens, während sich ein epischer Konflikt entfaltet, der die Existenz von South Park bedroht.