Dr. Gabriel Van Helsing (Hugh Jackman) jagt im Auftrag des Vatikans übernatürlichen Phänomenen nach. Nicht selten begibt er sich so in große Gefahr, doch ist er bestens auf allerlei Monster vorbereitet. Nachdem er bereits Mr. Hyde, das brutale, monströse Alter Ego des Dr. Jekyll (Stephen Fisher) in Paris aufgehalten hat, wird Van Helsing nun nach Transsylvanien geschickt, um die Valerious-Geschwister Anna (Kate Beckinsale) und Velkan (Will Kemp) bei ihrem Kampf gegen den Vampir-Grafen Dracula

Die Geschichte der tschechischen Ikone und Kriegsherren Jan Zizka (Ben Foster) aus dem 14. Jahrhundert, der die Armeen des Deutschen Ordens und des Heiligen Römischen Reiches besiegte.

Der Vampirjäger Blade (Wesley Snipes) wird vom Vampirkongress beauftragt den Reaper Nomak (Luke Goss) zu fangen. Der Reaper ist eine Vampirmutation, die sowohl Menschen, als auch andere Vampire anfällt. Blade muss nun mit einem ausgebildeten Team von Elitevampiren zusammenarbeiten, um die Menschheit retten und das Ende der Vampire zu verhindern. Zu seinen Helfern gehört auch die attraktive Nyssa (Leonor Varela), die Tochter von Lord Damaskinos (Thomas Kretschman). Blade fühlt sich zu Nyssa