Europa im Jahr 1941: Nazi-Deutschland ist dabei, den gesamten Kontinent zu überrennen und hat auch Großbritannien schwer zugesetzt. Vor allem die U-Boot-Flotte der Deutschen ist für die Briten eine große Gefahr, da es dieser immer wieder gelingt, die Versorgungsschiffe zu versenken. Die britische Regierung lässt daraufhin unter anderem von Brigadier Colin Gubbins (Cary Elwes) die streng geheime „Operation Postmaster“ austüfteln, in deren Rahmen der U-Boot-Nachschub der Deutschen sabotiert

Für die Rückreise von einem seiner Fälle nimmt Hercule Poirot (Kenneth Branagh) den legendären Orient-Express. An eine gemütliche Zugfahrt ist aber nicht lange zu denken, stattdessen hat der berühmte Meisterdetektiv bald wieder Arbeit: Ein Passagier wird ermordet und damit ist klar, dass einer der übrigen Reisenden der Täter sein muss. Die spanische Missionarin Pilar Estravados (Penélope Cruz), die Gouvernante Mary Debenham (Daisy Ridley), Professor Gerhard Hardman (Willem Dafoe), die Witwe