Die Besetzung hat gegenüber Teil eins nicht gewechselt: Fremdenlegionär O'Connell (Brendan Fraser) und Archäologin Evelyn (Rachel Weisz) ist trotz zehnjähriger Ehe die Abenteuerlust nicht vergangen. Sohnemann Alex (Freddie Boath) ist ganz nach den Eltern geraten und darf stets nach dem stereotypen Hinter-dieser-Tür-könnte-der-Tod-lauern-ach-egal-Schema in jedes noch so kuriose Schlamassel marschieren. Ihnen zur Seite steht die gleiche Equipe skurriler Comicfiguren wie vor zwei Jahren.

Der tödliche T-Virus, den die Umbrella Corporation in die Welt gesetzt hat, breitet sich weiter aus und verwandelt die Weltbevölkerung in fleischfressende Untote. Alice ist wieder einmal die letzte Hoffnung für die Menschheit. Sie erwacht Mitten im Herzen der verborgensten Einrichtung von Umbrella und deckt mehr und mehr ihrer mysteriösen Vergangenheit auf, während sie immer tiefer in den Gebäudekomplex vordringt. Alice setzt ihre Jagd nach den Verursachern der Seuche fort, die sie von Tokio

Als Alice in einem Labor der Umbrella Corp. aufwacht ist sie mit dem T-Virus infiziert. Doch statt zu einem Zombie zu mutieren ist sie stärker, schneller und ihre Sinne sind außergewöhnlich scharf.Ausgerüstet mit diesen biogenetischen „Optimierungen“ versucht Alice, zusammen mit der abtrünnigen Umbrella Agentin Jill, im verwüsteten Raccoon City zu überleben und der Stadt, den hungrigen Untoten, sowie Umbrella Soldaten zu entkommen. Wäre da nicht der Super-Mutant Nemesis…