Der Menschenfresser Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) konnte vor sieben Jahren aus dem Hochsicherheitsgefängnis entfliehen und lebt jetzt ein Leben mit allen Vorzügen. Dafür wird FBI-Agentin Clarice Starling (Julianne Moore) von Alpträumen gequält, in denen Hannibal Lecter mit ihr spricht. Auch Mason Verger (Gary Oldman) vergisst Hannibal nicht - denn der möchte sich dafür rächen, dass Hannibal ihm einst das Gesicht brutal entstellte und setzt eine Summe auf die Ergreifung des Psychopathen.