Nachdem der Kriminelle Driver (Mel Gibson) während einer Verfolgungsjagd illegalerweise die Grenze nach Mexiko überquert hat, wird er dort nach seiner Festnahme in einen mexikanischen Knast gesteckt. Bei dem Gefängnis handelt es sich eigentlich eher um eine Kleinstadt, die abgeriegelt ist und nur von Verbrechern bewohnt wird. Dementsprechend ist der Umgang besonders rau und Driver hat Schwierigkeiten, sich anzupassen. Er erhält jedoch unerwartet Hilfe von einem zehnjährigen Jungen (Kevin

Als Perdita Durango (Rosie Perez) und Romeo Dolorosa (Javier Bardem) sind ein psychotisches Verbrecherpärchen, die stets auf der Suche nach neuen Opfern für ihre Voodoo-Rituale sind. Perdita möchte ein paar Leute kidnappen, um sie zu töten und zu verspeisen, doch Romeo hat noch einen Auftrag zu erledigen: Er soll für seinen Boss eine Lieferung menschlicher Föten abfangen...