Es gibt eine Schauergeschichte, die erzählt von einem mysteriösen Videoband, deren Betrachter unmittelbar nach Sichtung einen furchterregenden Telefonanruf erhalten und sieben Tage danach sterben. Etwas könnte dran sein an der Geschichte, denn die Teenagerin Becca (Rachael Bella) hat das Video gesehen und starb kurz darauf an einem Herzinfarkt. Ihre Familie bittet ihre Tante, die Reporterin Rachel (Naomi Watts), Nachforschungen anzustellen. Obwohl die alleinstehende Mutter des kleinen Aidan

Doug will in 48 Stunden seine wundervolle Freundin Tracy (Sasha Barrese) heiraten, doch vorher soll mit seinen Freunden Phil (Bradley Cooper) und Stu (Ed Helms) in Las Vegas gefeiert werden. Außerdem dabei ist sein zukünftiger Schwager Alan (Zach Galifianakis). Mit dem schicken Mercedes von Alans Vater Sid (Jeffrey Tambor) beginnt die Tour. Im Penthouse angekommen, holt Alan den Jägermeister aus der Tasche: Es wird angestoßen - und Schnitt. Am nächsten Tag wachen Phil, Stu und Alan mit dem

Phil, Alan, Doug und Stu reisen nach Bangkok, wo Stu eine junge Thailänderin heiraten will. Am Tag vor der Hochzeit machen sich Phil, Alan und Stu mit Teddy, dem kleinen Bruder der Braut, auf, um den Junggesellenabschied zu feiern. Am nächsten Morgen wachen die drei Freunde in einem schäbigen Hotelzimmer auf. Alan wurden die Haare rasiert, Stu hat eine Tätowierung im Gesicht, ein kleiner Affe leistet ihnen Gesellschaft. Sie können sich an nichts erinnern, und Teddy ist spurlos verschwunden.

Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere