Ein erschöpfter Wolverine (Hugh Jackman) erholt sich von seinen Verletzungen, als er auf ein Großmaul namens Deadpool (Ryan Reynolds) trifft, der in der Zeit zurückgereist ist, um seinen besten Freund zu heilen, in der Hoffnung, sich mit der wilden Bestie anzufreunden und gemeinsam einen Feind zu bekämpfen, den sie beide gemeinsam haben.

Im Laufe eines auf fatale Weise schief gelaufenen Routineeinsatz in Form einer Razzia kommt die Informantin des Interpol-Agenten Russell Hatch (Jean-Claude Van Damme) tragisch ums Leben. Weil er sich selbst zumindest eine Mitschuld am Ausgang der Sache gibt, wird der Polizist daraufhin nach und nach zu einer Art Ersatzvater für Jayden, den kleinen Sohn der Toten. Jahre später geraten der mittlerweile zum Teenager herangewachsene Junge (Emerson Min) und sein Großvater Mr. Kim (Ji Yong Lee)