Fünf Jahre sind vergangen, seit Joel (Pedro Pascal) und Ellie (Bella Ramsey) durch das zerstörte Amerika gereist sind. Nun leben sie zusammen in einer relativ sicheren Kommune in Jackson, Wyoming, welche von Tommy (Gabriel Luna) und Maria (Rutina Wesley) angeführt wird. Doch der Frieden ist trügerisch, denn die Beziehung ist alles andere als harmonisch nach Joels fragwürdigen Handlungen. Alte Wunden von Ellie werden aufgerissen und sie begibt sich auf eine Reise der Rache nach Seattle,

Fast die gesamte Menschheit wird von einem mysteriösen Pilz dahingerafft. 20 Jahre später sind die Städte verwahrlost, brutale Plünderer ziehen umher und überall streunen Infizierte herum, die sich in blutrünstige zombieähnliche Wesen verwandelt haben. Inmitten dieses postapokalyptischen Szenarios raufen sich der bärbeißige Texaner Joel (Pedro Pascal) und die junge Ellie (Bella Ramsey) zusammen, um gemeinsam die Reise zu den Fireflies zu meistern, die sie quer durch die verwüsteten USA führt.